FisiopatologíaLa patogénesis de la enfermedad severa está más clara en la enfermedad leve y es consecuencia del tropismo del virus para infectar y lisar las células precursoras de la serie roja. Trabajos recientes han identificado al antígeno P del eritrocito como receptor del virus. Este antígeno también se encuentra en las células endoteliales. La infección de estas células conduce a un cese transitorio de su producción y al establecimientode una anemia que es muy severa en los pacientes con déficits previos de hemoglobina. En los pacientes inmunosuprimidos el virus establece una infección crónica yestos mecanismos anemizantes se perpetúan. La muerte fetal se produce por combinación de estos dos mecanismos (8,14, 22). En el feto probablemente se establece una infección crónica por inmadurez inmunológica y no se tolera una prolongadaanemia con carencia de células transportadoras de oxígeno (22, 23). En los pacientes con enfermedad leve los síntomas de artropatía y eritema se producen después de la desaparición de la viremia. Esto hace suponer que ambas patologías se producen por mecanismos inmunes desencadenados por la interacción de algún producto viral y el huésped como pudiesen ser los inmunocomplejos. Otra posibilidad es que la infección persista a muy bajo nivel en algunos pacientes. En este sentido la utilización de la PCR abrirá nuevos caminos al conocimiento (24). La infección por P-B19 puede cursar de diferentes maneras y únicamente cuando lo hace con manifestaciones propias es posible su diagnóstico clínico. Los síntomas típicos consisten en la aparición de rash y artralgias. La infección en los pacientes comprometidos con anemias, inmunosupresión y gestantes tiene también características peculiares. También es posible la infección subclínica y la que ocurre con síntomas inespecíficos que terminan etiquetándose de“infección gripal o virosis” con un perfil linfopénico en el leucograma. La mayoría de las infecciones en los niños son subclínicas o producen enfermedad moderada y únicamente un 10% de los infectados presenta síntomas específicos de infección por P-B19. La experiencia acumulada con la infección natural, el estudio en voluntarios y los estudios “in vitro” han generado una serie de conocimientos sobre el particular.La inoculación de voluntarios por vía intranasal fue eficaz en conseguir la infección en todos los seronegativos los cuales presentaron una intensa viremia (1011 partículas/ml) detectable entre los días 5 a 7 con un pico máximo entre los 8 a 15 días. La respuesta antigénica se correlacionó con la desaparición de la viremia. La IgM se detectó sobrelos días 10 a 12 y la IgG a partir del 13. Los reticulocitos periféricos cayeron hasta casi cero durante la fase virémica y volvieron a remontar posteriormente (4, 25, 26). La caída de las cifras de hemoglobina comenzó unos días después de la de los reticulocitos y se acompañó también de linfopenia y trombocitopenia (22). Igualmente fue frecuente la cefalea, fiebre, mialgias y picor. En algunos voluntarios se presentó rash y artralgias tres a cuatro días después del cese de la viremia (segunda fase de la enfermedad). El virus pudo ser detectado en las secreciones respiratorias durante toda la fase virémica y antes de la segunda fase de la enfermedad lo cual hace suponer que aquel es el principalmomento de la transmisión.El Eritema infeccioso es el síndrome más común producido por el P-B19 aparece generalmente en edad escolar (Quinta Enfermedad) y consiste en la aparición de un cuadro gripal con rash de intensidad variable. Es característica su aparición en las mejillas con extensión posterior a la cara, extremidades y tronco. En ocasiones pueden afectarse las palmas y las plantas. Su intensidad e incluso su reaparición pueden verse influídas por el calor y la luz solar. Se resuelve en 3 semanas. Si el cuadro no es muy intenso el paciente suele ser diagnosticado de rubéola, alergia o enfermedadviral. En estos casos el laboratorio pude confirmar la etiología (27).La aparición de artralgias y artritis es más frecuente en adultos y sexo femenino (3% en la infancia, 9% entre los 10 y 19 años y 60-80% en los mayores de 30 años). Puede ir o no precedida del rash y habitualmente persiste entre 2 y 4 semanas aunque hay descritos casos de muy larga duración. Las articulaciones más frecuentemente afectadas sonla de las manos y muñecas siendo muy típica la distribución simétrica de la afectación.Se conocen tres grupos de pacientes en los que la infección por P-B19 puede producir enfermedad severa: Las que necesitan una sobreproducción de células rojas que pueden sufrir una crisis aplásica transitoria; las que presentan una inmunodeficiencia que pueden desarrollar una anemia crónica y la paciente embarazada que puede transmitir elvirus a su feto (14).La Crisis aplásica transitoria (CAT) ha sido relacionada con la anemia falciforme, esferocitosis, talasemia e incluso con la hemorragia aguda. Es más frecuente su aparición en los pacientes en edad escolar. Se caracteriza por la desaparición de los reticulocitos periféricos que vuelven a la normalidad transcurridos unos 10 días, la caída de los niveles de hemoglobina y la ausencia de células precursoras en la médula ósea. La ausencia de eritropoyesis dura unos 7-10 días. Los pacientes con CAT son virémicos hasta la reaparición de los reticulocitos (17, 18, 26).Se ha descrito también una anemia crónica en inmunodeficientes (ACI). Este síndrome ha sido descrito recientemente en niños con inmunodeficiencias congénitas (síndrome de Nezeloff), leucemias agudas en tratamiento, infección por VIH, pacientes trasplantados de médula ósea y otras inmunodeficiencias. En todos ellos las viremias son crónicas o intermitentes y producen episodios de anémia crónica. La mayoría de estos individuos presentan anticuerpos específicos que por alguna razón son incapaces de controlar la infección. La infección por P-B19 deberá ser considerada en todos los casos de anémia y reticulocitopenia de etiología desconocida y solicitar pruebas diagnósticas al laboratorio (24, 28).La intensa viremia que produce la infección da oportunidad al P-B19 de alcanzar la placenta y feto no obstante hasta el momento no hay evidencia de que la infección por P-B19 sea causante de nacimientos anormales y sí de muerte fetal. En algunos estudios la infección en el primer trimestre produce pérdidas fetales espontáneas en el 15 al 32% de las embarazadas dependiendo de la presencia o no de Eritema Infeccioso en la gestante. La muerte fetal ocurre pasadas las 4-12 semanas de la desaparición delEI y depende probablemente del estado de madurez del sistema inmune fetal en el momento de la infección permitiendo o no la instauración de una infección crónica.La mayoría de los embarazos complicados con el P-B19 llegan a término sin problemas. Es posible la aparición de daño fetal en las infecciones ocurridas durante el segundoy tercer trimestre pero es un acontecimiento muy raro (8, 14, 15).El riesgo de la embarazada ante una exposición puede calcularse multiplicando la tasa de seronegatividad (40-60%) por el riesgo de infección tras la exposición y por el porcentaje de muerte fetal durante el embarazo. Si el caso índice es intrafamiliar el 50% de los susceptibles van a ser infectados y el 20-30% si el caso índice se daen guarderías o clases. El C.D.C. estima que una mujer embarazada con serología desconocida para P-B19 expuesta en su casa a la infección tiene un riesgo de pérdidafetal del 2,5% y si la exposición ha sido en la escuela, colegio, o guardería es del 1,5%. Así la pérdida fetal no es acontecimiento frecuente derivado de la exposición al P-B19 (10). Pruebas de laboratorio La mejora progresiva de las pruebas diagnósticas ha sido la clave para el entendimiento de las características clínicas y epidemiológicas de la infección por P-B19. La contrainmunoelectroforesis y microscopía electrónica hizo posible asociar este agente con las crisis aplásicas transitorias (CAT) y más tarde con el empleo de ELISA IgMsu asociación con el eritema infeccioso (EI) o quinta enfermedad. Luego los ensayos de hibridación fueron muy importantes para poder hacerle responsable de algunas muertes fetales y de las anemias crónicas en enfermos con inmunodeficiencias (21).Las pruebas diagnósticas pueden ser divididas en las que detectan infección reciente o actual, infección pasada y lugar de la infección. La infección reciente o activa sedocumenta serológicamente por la positividad de una prueba para la determinación de IgM o por la presencia de antígenos, partículas virales, DNA viral o alteraciones típicas en las células. La infección reciente puede ser demostrada por la presencia de IgM y ocasionalmente por una elevación de los anticuerpos IgG. La infección aguda activa en los inmunosuprimidos solo puede establecerse mediante la hibridación “in situ” de las células infectadas o por PCR (24). La infección en determinados tejidos puede ser documentada por la demostración de antígenos B19 o DNA en sus células. Partículas parvovirales o cambios histológicos típicos en las células rojas son altamente sugerentes de infección por B19 (7).Detección de IgGLos anticuerpos de clase IgG se desarrollan varios días después de los IgM y persisten tras la infección indefinidamente. La respuesta de IgG alcanza su nivel más alto a los 35 - 40 días de la infección y suele ser muy intensa de tal manera que al año persisten niveles muy elevados de esta clase de anticuerpos. Cualquier título indica contacto con el virus y sólo si demostramos seroconversión al principio de la enfermedad podemos asegurar la existencia de una infección reciente. Los anticuerpos van dirigidos frente a VP1 y VP2. Recientemente la OMS ha conseguido mediante el trabajo de un grupo de expertos definir un suero patrón para poder evaluar y medir la respuesta serológica en IU/ml de manera que puede empezar a comparar los resultados obtenidos mediantediferentes pruebas (7, 29). Aunque la muestra preferida para el diagnóstico serológicoes la sangre periférica también se han podido detectar mediante ELISA anticuerpos IgG e IgM en saliva con sensibilidad y especificidad muy alta. Este dato es útil ya que posibilita el estudio de epidemias escolares en donde la extracción de sangre es problemática.Hibridación o PCRLas técnicas de Blot e hibridación presentan una sensibilidad del 60%. Con PCR se han obtenido muy buenos resultados especialmente en el caso de las infecciones persistentes, en pacientes inmunodeprimidos, líquidos sinoviales, sangre fetal y líquido amniótico en el caso de las infecciones congénitas. Para estudios de médula existeninconvenientes debido a la gran cantidad de inhibidores que se presentan con esta muestra. Con PCR las muestras de suero pueden ser positivas meses después de la infección y si es tejido medular hasta un año. Dada la poca variabilidad genética del virus no existe dificultad en la elección de la zona diana (7, 24).DISCUSIÓNEl parvovirus B19 tiene marcado tropismo por las células eritroides progenitoras, causando anemia persistente acompañada o no de otras citopenias y aplasia eritroideen pacientes con predisposición. Los diferentes cuadros clínicos causados por la infección por Parvovirus dependen del estado inmunológico del paciente infectado.En hospederos inmunocompetentes provoca infección asintomática, eritema infeccioso en niños saludables, artropatía en adultos e hidropesía fetal no inmune. No estamos de acuerdo en que se ignore el tamisaje de este importante agente hematofílico en los Bancos de Sangre, y se debería planificar su inclusión en los servicios de hemotransfusión. Aunque es cierto que los pacienteinmunocomprometidos pueden desarrollar esta o cualquiera infección crónica y anemia, como la crisis aplásica transitoria en portadores de anemias hemolíticas. Desde luego, no es de sorprender que ya haya sido resaltada la importancia de este virus en la génesis de anemias crónicas y persistentes en pacientes infectados por el VIH, así como, aunque menos frecuentemente, ya se han reportado también cuadros de trombocitopenia, neutropenia o pancitopenia (26). No negamos que otras condiciones clínicas más frecuentes han sido relacionadas a cuadros de anemia persistente, como por ejemploleucemias linfoides y mieloides agudas (12, 21), linfomas Hodgkin y no Hodgkin, leucemias mieloides crónicas y síndromes mielodisplásicas, hemoglobinopatías comodrepanocitosis (3, 15, 30), pacientes sometidos a quimioterapia, al uso de anticuerpos monoclonales como el anti CD20/Rituximab post-transplante de médula ósea (17), transplantados de órganos, esquemas de interferón y algunos casos de portadores de tumores sólidos como Astrocitoma y Tumor de Wilms. No obstante lo anterior, podemos afirmar que incluso en las leucemias agudas, especialmente en niños, hansido frecuentemente descritas infecciones por Parvovirus simulando recidiva de la enfermedad o citopenia relacionada a la quimioterapia (31). Han sido relatadostambién casos de infecciones por Parvovirus precediendo o concurriendo en asociación con leucemias agudas y seroprevalencia aumentada en pacientes adultos conciclos múltiples de quimioterapia. La infección por Parvovirus puede exhibir proeritroblastos gigantes en la citología de médula ósea con inclusiones nucleares en los eritroblastos, mejor observadas en el examen histológico y comprobado por la inmunohistoquímica (Fig. No. 1). Creemos que se puede presentar la necesidad de transfusión en un paciente joven e inmunocompetente con Parvovirosis, en el cual sería esperada una forma de infección oligosintomática y sin repercusiones hematológicas graves, aunque transitorias que sin embargo ameriten la hemoterapia.CONCLUSIONESComo vimos, la infección por agentes parvovirales registra una frecuencia de más de la mitad de todas las poblaciones adultas, según hallazgos serológicos. Por lo anterior, creemos importante que los bancos de sangre y en general los laboratorios clínicos lleven a cabo un planeamiento anual de su presupuesto, en el cual se contemple una técnica de marcación directa, como la indicada en la lámina anterior, un ensayo inmunoenzi mático tipo ELISA, y aún mejor un método de tamizaje molecular tipo PCR. No es posible despreciar la importancia de esta virosis hematofílica hoy día que gran parte de la población joven, sobre todo mujeres, comparten una larga vida fértil con diversas terapias y procedimientos intervencionistas. Lo anterior porque está demostrada la importancia de las parvovirosis humanas en relación con donadores y receptores de sangre, procedimientos dialíticos, exposiciones parenterales varias, inmunodeprimidos, gestantes, y manejo de pacientes de diversas patologías hematológicas. REFERENCIAS1.- Cossart YE, Cant B, Field AM, et al. Parvovirus-like particles in human sera.Lancet 1975; 1: 72-73. 2.- Pattison JR, Jones SE, Hodgson J. Et al. Parvovirus infections and hypoplastic crisis in sickle-cell anaemia. Lancet 1981; 1: 664-665. 3.- Pattison JR, Jones SE, Hodgson J et al. Parvovirus infections and hipoplastic crisisin sickle-cell anaemia. Lancet 1981; 1:664-665. 4.- Anderson MJ, Higgins PG, Davis LR, et al. Experimental parvoviral infection in humans. J Infect Dis. 1985; 152: 257-265. 5.- Mustafa MM, McClain KL. Infecciones por parvovirus B19. En: Picazo J J, Bouza E (Eds). Infección 1999. Bilbao: Servisistem 2000 S.L, 1999; pp. 11-32. 6.- Krause JR, Penchansky L, Knisley AS.Morphological diagnosis of parvovirus B19 infection. Arch Pathol Lab Med 1992; 116:178-180. 7. - Zerbini M, Musiani M. 1999. Human parvoviruses. En: Murray PR, Baron EJ, Pfaller MA, Tenover FC, Yolken RH (Eds). Manual of Clinical Microbiology, 7ª ed.Washington DC: ASM Press, 1999; pp 1089-1098. 8.- Anand A, Gray ES, Brown T, et al. Human parvovirus infection in pregnancy and hydrops fetalis. N Engl J Med 1987;316; 183-186. 9.-Vogel H, Komman M, Ledet SC, Rajagopalan L, et al. Congenital parvovirus infection. Pediatric Pathol Lab Med 1997; 17: 903-912. 10.- Rodis JF, Rodner C, Hansen A, et al. Long-term outcome of children following maternal parvovirus B19 infection. Obstet Gynecol 1998; 91: 125-128. 11.- Van Horn DK, Mortimer PP, Young N, et al. Human parvovirus-associated red cell aplasia in the absence of underlying hemolytic anemia. Am J Pediatric Hematol Oncol 1986; 8: 235-239. 12.- Kurtzman GJ, Cohen B, Meyers P, et al. Persistent B 19 parvovirus infection as a cause of severe chronic anaemia in children with acute lymphocytic leukemia. Lancet 1988; 2: 1159-62. 13.- Weiland HT, Salimans M, Fibbe WE, et al. Prolonged parvovirus B19 infection with severe anemia in a bone marrow transplant recipient. Br J Hematology 1989; 71: 300. 14.- Schwarz TF, Roggendorf M, Hottentrager B, et al. Human parvovirus B19 infection in pregnancy. Lancet 1988; 2: 566-567.15.- Schwarz TF, Hottentrager B, et al. Parvovirus B19 infection of the fetus. Am. JClin Pathol 1991; 96: 121-126. 16.-Durán, R.; Valle, A.; Viña, X.; y Mujica, B. 2005. Importancia biológica en la multiplicación de las líneas celulares estables: III. Tipos y líneas Revista Digital CENIAP HOY Número 9, 2005. Maracay, Aragua, Venezuela.17.- Kerr JR, McQuaid S, Cayle PV. Expression of P antigen in parvovirus B19-infected bone marrow. N Engl J Med 1995; 332:128. 18.- Brown KE, Anderson SM, Young NS. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus. Science 1993: 262; 114-117. 19.- Sasaki T, Murai C, Muryoi T et al. Persistent infection of human parvovirus B19 in a normal subject. Lancet 1995; 346; 851. 20.- Nelson J, McCracken G. Recurrent fifth disease. Pediatric Infect Dis J 1997 (may); 16 :( newsletter).